Gentechnisch veränderter Mausembryo am 12. Tag der Entwicklung. Zellen, die das Tubb5-Protein bilden, fluoreszieren grün (besonders auffällig im Gehirn und Rückenmark).
Foto: © IMP

Ist die Gehirnentwicklung gestört, führt dies unter anderem zu einem krankhaft verkleinerten Kopf. Oder umgekehrt: Wenn Kinder mit dieser als Mikrozephalie bezeichneten Störung (dies betrifft eines von 10.000 Kindern) zur Welt kommen, liegt die Ursache in einer fehlerhaften Entwicklung des Gehirns. Die Betroffenen sind geistig schwer beeinträchtigt und ihre Lebenserwartung ist deutlich verringert. Auch bestimmte Fälle von Autismus und Schizophrenie werden mit der Regulation der Gehirngröße in Verbindung gebracht.

Neurobiologen am Wiener Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie (IMP) haben nun eines der Schlüssel-Gene für die menschliche Gehirnentwicklung identifiziert. Mutationen dieses Gens führen zu schweren Entwicklungsstörungen. Einige bekannte Krankheitsbilder könnten damit erklärt werden. Die Arbeit “Mutations in the beta-tubulin Gene TUBB5 Cause Microcephaly with Structural Brain Abnormalities” erschien am 13. Dezember 2012 im Online-Journal “Cell Reports”.

Der australische Biologe David Keays, der am IMP eine Forschungsgruppe leitet, hat gemeinsam mit seinem Doktoranden Martin Breuss ein für Mikrozephalie verantwortliches Gen namens TUBB5 identifiziert. Es gehört einer Familie von Genen an, die Varianten des Proteins Tubulin produzieren. Aus Tubulin baut die Zelle ihr inneres Skelett auf, das sowohl bei Bewegungen als auch bei der Teilung von Zellen eine wichtige Rolle spielt.

In Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der Monash-Universität (Australien) konnten die IMP-Forscher im Gehirn ungeborener Mäuse gezielt die Funktion von TUBB5 stören. Dies führte zu Veränderungen im Stammzellen-Pool und beeinträchtigte die Wanderung der Nervenzellen. Beides – der ungehinderte Nachschub von Neuronen aus dem Stammzell-Reservoir und ihre korrekte Positionierung am Bestimmungsort in der Hirnrinde – sind wichtige Voraussetzungen für die Gehirnentwicklung.

Diese Vorgänge sind auch aus einem evolutionären Blickwinkel interessant. Die Anzahl der Nervenzellen relativ zum Körpergewicht und ihre Anordnung in einem stark gefalteten Großhirn korrelieren mit der Entwicklung von niederen Affen zu Primaten und schließlich zum Menschen. Gene, die entweder die Zahl oder die Wanderung der Neuronen beeinflussen, erlauben deshalb oft Rückschlüsse auf die genetischen Grundlagen dieser Evolution.

Um zu überprüfen, ob die an Mäusen gewonnenen Erkenntnisse auch auf den Menschen anwendbar sind, arbeitet David Keays mit Klinikern der Pariser Sorbonne zusammen. Das französische Team unter Jamel Chelly untersuchte 120 Patienten, deren Gehirnstruktur krankhaft verändert war und die unter starken Behinderungen litten. Bei drei betroffenen Kindern fanden sie ein mutiertes TUBB5-Gen. Für David Keays ist die Aufklärung der Funktion von TUBB5 eine wichtiger Schlüssel zum Verständnis der Gehirnentwicklung. Und er fügt hinzu: “Unsere Arbeit ist ein gutes Beispiel dafür, wie sich Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung an Tiermodellen auf die Humanmedizin übertragen lassen.”

Für die Mediziner ist ein solch ursächlicher Zusammenhang eine wertvolle Information. Sie können Eltern von schwer entwicklungsgestörten Kindern genetisch beraten und ihnen unter Umständen die Angst vor weiteren Schwangerschaften nehmen. Langfristig ist damit auch die Hoffnung verknüpft, eines Tages mit
gezielten Therapien helfen zu können. Die Ursachen des verminderten Gehirnwachstums können -neben einem Gendeekt- umweltbedingter Stress (zum Beispiel Alkoholmissbrauch, erhöhte radioaktive Strahlung) aber auch virale Infektionen (etwa eine Rötelnerkrankung in der Schwangerschaft) sein.

Das Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie betreibt in Wien biomedizinische Grundlagenforschung und wird dabei maßgeblich von Boehringer Ingelheim unterstützt. Mehr als 200 ForscherInnen aus über 30 Nationen widmen sich der Aufklärung grundlegender molekularer unellulärer Vorgänge, um komplexe biologische Phänomene im Detail zu verstehen und Krankheitsmechanismen zu entschlüsseln.

Ziel einer am LBI Krebsforschung durchgeführten mehrjährigen Studie war es, den Wirkmechanismus der hepatischen Signalmoleküle STAT5 und GR in der Entstehung von Fettleber bis hin zum Leberkrebs zu verstehen. Die Untersuchungen zeigen, dass diese Signalwege die Energiespeicher in der Leber regulieren und letztlich den Fett- und Zuckerstoffwechsel regulieren. Eine Beeinträchtigung der Signalwege führt auf Grund von unkontrollierter Neusynthese von Lipiden zu einer Verfettung der Leber sowie zu Diabetes-ähnlichen Krankheitsbildern.

Zudem werden Stresshormone in vermehrter Konzentration ausgeschüttet, was einen Zustand von chronischem Stress bewirkt, der die Freisetzung von Fettsäuren aus dem Fettgewebe zur Folge hat. Diese werden dann zusätzlich in der Leber eingelagert. Die enorme Verfettung der Leber bewirkt eine Verdoppelung des Organvolumens und es kommt durch schädigende Einflüsse von Sauerstoffradikalen und der Ausschüttung von Entzündungsmediatoren zu einer permanenten Schädigung der Leberzellen und der Leberzell-DNA. Hierdurch werden onkogene Signalwege aktiviert, die letztendlich zu der Enstehung von Leberkrebs führen.

Dieses Forschungsprojekt wurde durch den FWF (SFB-F28: Jak/Stat and Disease) gefördert. Die Durchführung verantwortete die Arbeitsgruppe von Richard Moriggl (Ludwig Boltzmann Institut für Krebsforschung) in enger Kooperation mit der Medizinischen Universität Wien, der Veterinärmedizinischen Universität Wien, sowie dem Ludwig Boltzmann Institut für Traumatologie durchgeführt. Aufgrund des besonders hohen Stellenwertes wurde diese Arbeit kürzlich im international renommierten Journal “Hepatology” veröffentlicht.

Bislang galten vor allem Virusinfektionen wie Hepatitis B und C, aber auch übermäßiger Alkoholkonsum als Hauptauslöser für Leberkrebs. Heute treten allerdings immer häufiger Leberkrebsarten auf, die durch Stoffwechselstörungen gefördert werden. Vor allem ungünstige Ernährungsgewohnheiten können Diabetes oder Fettleibigkeit fördern und schließlich zu Leberkrebs führen.

Das Spektrum der Lebererkrankungen, die durch Stoffwechselstörungen verursacht werden, inkludiert die Fettleber sowie die nichtalkoholische Steatohepatitis mit einem hohen Grad der Entzündung des Lebergewebes. Die charakteristische Leberzellverfettung kann dabei auf den vermehrten Fluss von freien Fettsäuren und auf die gesteigerte Fettsynthese der Leberzellen selbst zurückgeführt werden.

Weitere Risikofaktoren bei der Entstehung von bösartigem Leberkrebs sind Übergewicht und Diabetes, die weltweit steigend sind. Die Regulation des Fett- und Glukosestoffwechsels wird unter anderem durch neuroendokrine Faktoren wie das Wachstumshormon und Glukokortikoide, so genannte Stresshormone kontrolliert. Physischer Stress stellt nun einen Sekretionsstimulus für die Ausschüttung dieser Hormone dar, um so die Energieversorgung des Körpers zu gewährleisten.

Unphysiologische Konzentrationen beider Faktoren und die damit verbundene Fehlfunktion der abhängigen Signalwege tragen allerdings
zur Entstehung von metabolischen Erkrankungen bei. Beide Faktoren spielen außerdem in der genetischen Regulation des sexuellen
Unterschiedes zwischen Frauen und Männern bei, was z.B. unterschiedliche Gerüche, Stoffwechselvorgänge, Hormonschwankungen
als auch ein unterschiedliches Größenwachstum bedingt. Hierzu interagieren die Signalmoloküle STAT5 und der Glukokortikoidrezeptor
über ihre Aktivierung durch Hormone in der Leber miteinander.