Gentechnisch veränderter Mausembryo am 12. Tag der Entwicklung. Zellen, die das Tubb5-Protein bilden, fluoreszieren grün (besonders auffällig im Gehirn und Rückenmark).
Foto: © IMP

Ist die Gehirnentwicklung gestört, führt dies unter anderem zu einem krankhaft verkleinerten Kopf. Oder umgekehrt: Wenn Kinder mit dieser als Mikrozephalie bezeichneten Störung (dies betrifft eines von 10.000 Kindern) zur Welt kommen, liegt die Ursache in einer fehlerhaften Entwicklung des Gehirns. Die Betroffenen sind geistig schwer beeinträchtigt und ihre Lebenserwartung ist deutlich verringert. Auch bestimmte Fälle von Autismus und Schizophrenie werden mit der Regulation der Gehirngröße in Verbindung gebracht.

Neurobiologen am Wiener Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie (IMP) haben nun eines der Schlüssel-Gene für die menschliche Gehirnentwicklung identifiziert. Mutationen dieses Gens führen zu schweren Entwicklungsstörungen. Einige bekannte Krankheitsbilder könnten damit erklärt werden. Die Arbeit “Mutations in the beta-tubulin Gene TUBB5 Cause Microcephaly with Structural Brain Abnormalities” erschien am 13. Dezember 2012 im Online-Journal “Cell Reports”.

Der australische Biologe David Keays, der am IMP eine Forschungsgruppe leitet, hat gemeinsam mit seinem Doktoranden Martin Breuss ein für Mikrozephalie verantwortliches Gen namens TUBB5 identifiziert. Es gehört einer Familie von Genen an, die Varianten des Proteins Tubulin produzieren. Aus Tubulin baut die Zelle ihr inneres Skelett auf, das sowohl bei Bewegungen als auch bei der Teilung von Zellen eine wichtige Rolle spielt.

In Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der Monash-Universität (Australien) konnten die IMP-Forscher im Gehirn ungeborener Mäuse gezielt die Funktion von TUBB5 stören. Dies führte zu Veränderungen im Stammzellen-Pool und beeinträchtigte die Wanderung der Nervenzellen. Beides – der ungehinderte Nachschub von Neuronen aus dem Stammzell-Reservoir und ihre korrekte Positionierung am Bestimmungsort in der Hirnrinde – sind wichtige Voraussetzungen für die Gehirnentwicklung.

Diese Vorgänge sind auch aus einem evolutionären Blickwinkel interessant. Die Anzahl der Nervenzellen relativ zum Körpergewicht und ihre Anordnung in einem stark gefalteten Großhirn korrelieren mit der Entwicklung von niederen Affen zu Primaten und schließlich zum Menschen. Gene, die entweder die Zahl oder die Wanderung der Neuronen beeinflussen, erlauben deshalb oft Rückschlüsse auf die genetischen Grundlagen dieser Evolution.

Um zu überprüfen, ob die an Mäusen gewonnenen Erkenntnisse auch auf den Menschen anwendbar sind, arbeitet David Keays mit Klinikern der Pariser Sorbonne zusammen. Das französische Team unter Jamel Chelly untersuchte 120 Patienten, deren Gehirnstruktur krankhaft verändert war und die unter starken Behinderungen litten. Bei drei betroffenen Kindern fanden sie ein mutiertes TUBB5-Gen. Für David Keays ist die Aufklärung der Funktion von TUBB5 eine wichtiger Schlüssel zum Verständnis der Gehirnentwicklung. Und er fügt hinzu: “Unsere Arbeit ist ein gutes Beispiel dafür, wie sich Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung an Tiermodellen auf die Humanmedizin übertragen lassen.”

Für die Mediziner ist ein solch ursächlicher Zusammenhang eine wertvolle Information. Sie können Eltern von schwer entwicklungsgestörten Kindern genetisch beraten und ihnen unter Umständen die Angst vor weiteren Schwangerschaften nehmen. Langfristig ist damit auch die Hoffnung verknüpft, eines Tages mit
gezielten Therapien helfen zu können. Die Ursachen des verminderten Gehirnwachstums können -neben einem Gendeekt- umweltbedingter Stress (zum Beispiel Alkoholmissbrauch, erhöhte radioaktive Strahlung) aber auch virale Infektionen (etwa eine Rötelnerkrankung in der Schwangerschaft) sein.

Das Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie betreibt in Wien biomedizinische Grundlagenforschung und wird dabei maßgeblich von Boehringer Ingelheim unterstützt. Mehr als 200 ForscherInnen aus über 30 Nationen widmen sich der Aufklärung grundlegender molekularer unellulärer Vorgänge, um komplexe biologische Phänomene im Detail zu verstehen und Krankheitsmechanismen zu entschlüsseln.

Ötzi, der 5300 Jahre alte Mann aus dem Eis
Foto: LPA

Der Europäischen Akamedie (EURAC) in Bozen (Südtirol) , der Universität Tübingen und Heidelberger Bioinformatikern ist es nun gelungen, das gesamte Erbgut der weltbekannten Gletschermumie “Ötzi” zu entschlüsseln und damit einen Meilenstein in der Erforschung der Gletschermumie zu setzen.Nun sind sind die Weichen gestellt, um weitere Rätsel rund um den Eismann in nächster Zukunft aufzulösen.

Der 5300 Jahre alte “Ötzi” wurde 1991 beim Tisenjoch in Südtirol nahe dem Hauslabjoch in den Ötztaler Alpen oberhalb des Niederjochferners in 3210 m Höhe gefunden und wurde durch das Institut für Gerichtsmedizin der Universität Innsbruck geborgen. Seit 1988 ist die Gletschermumie aus der Zeit um 3400 v. Chr., die übrigens nahezu unversehrt und vollständig erhalten ist,  im Archäologiemuseum von Südtirols Hauptstadt Bozen ausgestellt. Im kommenden Jahr feiert das Archäologiemuseum den 20. “Geburtstag” der Entdeckung des Mannes aus dem Eis. Zu diesem Anlass wollen die Forscher ihre Analyse der Daten und ihre daraus gezogenen Erkenntnisse vorstellen.

Um das komplette Ötzi-Erbgut zu erstellen, haben Experten der drei Institutionen ihre Kompetenzen eingebracht: Albert Zink, der Leiter des Instituts für Mumien und den Iceman an der Europäischen Akademie (EURAC), Carsten Pusch vom Institut für Humangenetik der Universität Tübingen und der Bioinformatiker Andreas Keller vom Biotechnologie-Unternehmen febit in Heidelberg.

Der Bioinformatiker Keller stellte den beiden Humanbiologen modernste Sequenzier-Technologien zur Verfügung, mit denen das Forscherteam die Millionen an Sequenzdaten des Ötzi-Genoms entschlüsselte und in kürzester Zeit das schaffte, was mit bisherigen Verfahren nur im Zeitraum von Jahrzehnten zu bewältigen war: Sie entnahmen dem Becken der Eismumie eine Knochenprobe und erstellten mithilfe der neuen Sequenzier-Technologie SOLiD eine DNA-Bibliothek, die den mit Abstand größten DNA-Datensatz enthält, der jemals Eismann erarbeitet wurde.

Die Arbeit am Eismann stellte sich für das Forscherteam zur gleichen Zeit als besondere Pionierarbeit heraus, da an Ötzi die neu entwickelte Technologie erstmals zum Zuge kam. „Wir haben es mit alter DNA zu tun, die obendrein noch stark fragmentiert ist. Nur aufgrund dieser modernsten Technologie mit ihrer geringen Fehlerrate ist es uns Wissenschaftlern gelungen, das komplette Genom von Ötzi in diesem kurzen Zeitraum zu entschlüsseln“, unterstreicht Zink, unter dessen Obhut die Eismumie liegt.

Der spannendste Teil der Arbeit wartet jedoch noch auf die Wissenschaftler: Die riesigen Datenmengen, die nun vorliegen, können nach ihrer bioinformatischen Aufarbeitung viele Fragen beantworten, wie: Gibt es heute noch lebende Nachfahren von Ötzi und wo leben sie? Welche genetischen Mutationen kann man zwischen früheren und heutigen Populationen festmachen? Welche Rückschlüsse kann man aus der Untersuchung von Ötzis Genmaterial und seinen Krankheitsveranlagungen auf heutige Erbkrankheiten oder andere heutige Erkrankungen wie Diabetes oder Krebs ziehen? Wie wirken sich diese Erkenntnisse auf die heutige Forschung in der genetischen Medizin aus?